APOE4是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。携带一份APOE4基因变异会使一个人患阿尔茨海默氏病的风险增加三倍(携带两份则大约增加十倍)。然而，导致风险增加的潜在生物学机制尚不清楚。

现在，一项新研究使用单细胞转录组学来分析APOE4携带者与非携带者的死后人类大脑。这些发现为APOE4对人类大脑的影响提供了全面的见解。该研究提供了一个单细胞图谱，描述了APOE4对衰老人类大脑的转录作用。通过这样做，研究人员在APOE4、胆固醇、髓鞘形成和记忆之间建立了功能联系，为阿尔茨海默病提供了治疗机会。

该研究发表在《自然》杂志的文章中，“APOE4通过少突胶质细胞中的胆固醇失调损害髓鞘形成。”

(资料图)

“这篇论文以基因型特异性的方式从死后人类大脑的snRNAseq中非常清楚地表明，APOE4非常明显地影响不同的脑细胞类型，”Picower教授、麻省理工学院大脑与认知科学学院成员Li-HueiTsai说。.“我们看到脂质代谢的收敛被破坏，但当你真正深入研究不同脑细胞类型中被扰乱的脂质通路的种类时，它们都是不同的。”

“我觉得脂质失调可能是我们观察到的许多病理学背后的这种非常基本的生物学，”她继续说道。

该研究结合了来自死后人脑、诱导多能干细胞衍生细胞和靶向替代小鼠的组织学和脂质组学分析的证据，并表明当人们有一个或两个APOE4拷贝(而不是更常见的和风险中性的APOE3版本)少突胶质细胞对胆固醇的管理不当，无法将其运输到包裹轴突。更具体地说，他们表明胆固醇异常沉积在少突胶质细胞中——负责绝缘和促进神经元电活动的髓鞘形成细胞。

髓磷脂缺乏可能是阿尔茨海默氏病的病理学和症状的重要促成因素，因为如果没有适当的髓鞘形成，神经元通讯就会退化。

这项新研究不仅表明APOE4如何破坏髓鞘形成，还首次使用单核RNA测序(snRNAseq)对主要脑细胞类型进行系统分析，以比较APOE4与APOE3患者的基因表达差异。

该团队的snRNAseq结果是Tsai实验室的博士生DjunaVonMaydell免费提供的一个数据集，包含来自32人前额叶皮层的11种不同类型的超过160,000个独立细胞——12人有两个APOE3拷贝，12人有APOE3和APOE4各一份，八份带有两个APOE4副本。

APOE3/3和APOE3/4样本根据阿尔茨海默病的诊断、性别和年龄进行了平衡。所有APOE4/4携带者都患有阿尔茨海默氏症，8人中有5人是女性。

一些结果反映了已知的阿尔茨海默病病理学，但其他模式是新颖的。其中一项特别表明，携带APOE4的少突胶质细胞表现出更高的胆固醇合成基因表达和胆固醇转运中断。人们拥有的APOE4拷贝越多，效果就越大。考虑到麻省理工学院计算机科学教授Tsai和ManolisKellis博士的实验室在2019年进行的先前分析的结果，这一点尤其有趣，该分析将阿尔茨海默病与少突胶质细胞中髓鞘形成基因的表达减少联系起来。

该团队使用多种技术直接观察组织，发现在APOE4的大脑中，细胞体内积累了异常数量的胆固醇，尤其是少突胶质细胞，但在神经轴突周围相对缺乏。

为了解原因，该团队使用源自患者的诱导多能干细胞来创建少突胶质细胞的实验室细胞培养物，这些少突胶质细胞被设计为仅在APOE4或APOE3上存在差异。同样，APOE4细胞显示出主要的脂质破坏。特别是，受影响的少突胶质细胞在体内囤积了额外的胆固醇，显示出额外的内部脂肪对内质网造成压力的迹象，并且确实将更少的胆固醇输送到细胞膜。后来当它们与神经元共同培养时，APOE4少突胶质细胞无法像APO3细胞那样对神经元进行髓鞘化，无论神经元是否携带APOE4或APOE3。

该团队还观察到，在死后大脑中，APOE4携带者的髓鞘形成少于APOE3携带者。例如，穿过胼胝体(连接大脑半球的结构)的轴突周围的鞘在APOE4大脑中明显更薄。同样的情况也发生在被设计为含有人类APOE4的小鼠与那些被设计为具有APOE3的小鼠中。

该团队专注于影响胆固醇的药物，包括他汀类药物(抑制合成)和有助于胆固醇转运的环糊精。他汀类药物没有效果，但将环糊精应用于在培养皿中培养的APOE4少突胶质细胞可减少细胞内胆固醇的积累，并改善与神经元共培养的髓鞘形成。它在APOE4小鼠中显示出类似的效果。

最后，该团队用环糊精处理了一些APOE4小鼠，其余的未处理，并对它们进行了两项不同的记忆测试。经环糊精处理的小鼠在这两项测试中的表现明显更好，表明髓鞘形成改善与认知改善之间存在关联。

Tsai说，一个清晰的画面正在出现，即通过细胞类型进行干预以纠正特定的脂质失调可能有助于抵消APOE4对阿尔茨海默病病理学的贡献。

“令人鼓舞的是，我们已经在实验室和小鼠模型中看到了挽救少突胶质细胞功能和髓鞘形成的方法，”Tsai说。“但除了少突胶质细胞，我们可能还需要找到临床有效的方法来照顾小胶质细胞、星形胶质细胞和脉管系统，以真正对抗这种疾病。”

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